重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院李葆生教授課題組致力于氮雜活性分子的高效合成，近年來在該領(lǐng)域取得了一系列重要研究成果。近期，該組在氮雜多環(huán)化合物的合成領(lǐng)域取得突破進(jìn)展，其成果以“Divergent access to 5,6,7-perifused cycles”為題在Nat. Commun.上發(fā)表(doi.org/10.1038/s41467-023-40801-0)。重慶大學(xué)為唯一通訊單位，李葆生教授為通訊作者，2020級(jí)博士生韓儆鵬為第一作者。
圖1.背景與設(shè)想
5,6,7-稠三環(huán)結(jié)構(gòu)是許多生物活性天然產(chǎn)物的核心骨架，常被用作藥物設(shè)計(jì)或?qū)ふ一钚苑肿酉葘?dǎo)結(jié)構(gòu)（圖1a）。由于較強(qiáng)的電負(fù)性以及較小的原子半徑，氮原子將增加分子的極性及水溶性，提高分子可利用度。然而，當(dāng)?shù)游挥诔碇墉h(huán)的中心位置時(shí)，價(jià)態(tài)以及非鍵電子對(duì)的存在將極大增加合成難度。特別是存在七元環(huán)時(shí)，角張力、不利的熵以及焓等因素使其合成極具挑戰(zhàn)（圖1b）。亟需發(fā)展新方法來解決合成氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物的難題。
基于此，李葆生課題組以吡啶烯炔為底物，在金屬催化下發(fā)生5-endo環(huán)化生成兩性離子中間體，隨后以8π電環(huán)化生成三環(huán)卡賓中間體，進(jìn)而觸發(fā)隨后的a-C-H或C-C鍵斷裂，從而實(shí)現(xiàn)氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物多樣性合成（圖1c）。當(dāng)雜環(huán)作為π組分參與反應(yīng)時(shí)，例如噻吩、呋喃、吲哚等，亦可高效合成一系列具有氮中心-5,6,7-骨架的多環(huán)化合物（圖2）。
圖2.a-C-H鍵斷裂底物范圍
歸因于三元環(huán)的角張力，作者推測(cè)當(dāng)?shù)孜锏娜脖皇侨h(huán)時(shí)，有可能發(fā)生金屬卡賓的a-C-C鍵斷裂，從而進(jìn)一步的親核取代。通過深入的研究發(fā)現(xiàn)，以醋酸鈉作為親核試劑，在磷酸銀的催化下可實(shí)現(xiàn)卡賓誘導(dǎo)的親核開環(huán)反應(yīng)。類似地，不同的雜環(huán)作為π組分均能以優(yōu)良的產(chǎn)率得到四環(huán)或五環(huán)的氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物。不同類型的親核試劑（如氧、硫、氮、碳等）均具有良好的兼容性。
圖3.a-C-C鍵斷裂在藥物分子后期修飾中的應(yīng)用
作者利用該反應(yīng)對(duì)復(fù)雜的藥物分子進(jìn)行了后期修飾（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含氧、氮、碳等親核位點(diǎn)的藥物分子均能兼容復(fù)雜的反應(yīng)體系，并能以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證實(shí)該方法在藥物研發(fā)中的實(shí)用性。此外，該策略具有高效性、原子經(jīng)濟(jì)性、產(chǎn)物多樣性等特征，有利于推動(dòng)相關(guān)類型藥物及活性化合物的研發(fā)。
小結(jié)：
李葆生課題組發(fā)展了一種高效的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物的多樣性合成。該策略以銅或銀為催化劑，8π電環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，氮中心的三環(huán)卡賓物種為核心中間體。其中不同類型的烯烴或雜芳環(huán)作為π組分均可以參與電環(huán)化反應(yīng)，高效地合成結(jié)構(gòu)新穎的四環(huán)或者五環(huán)骨架。該方法學(xué)的實(shí)用性也通過藥物分子的后期修飾及合成轉(zhuǎn)化得以證實(shí)。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金 (Grant 21772019)，重慶創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)支持計(jì)劃（cx2019007 and cx2020047），重慶市自然科學(xué)基金（CSTB2022NSCQ-MSX0320）等項(xiàng)目的支持。
